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行業新聞

白藜蘆醇心血管保護作用機制及臨床研究進展

1、白藜蘆醇

白藜蘆醇,化學名3,4,5-三羥基-二苯乙烯,分子式C14H12O3,主要存在于毛葉藜蘆、虎杖、葡萄、花生、桑葚等植物中[2],是一種多酚類植物抗毒素,是植物在應激、損傷、紫外線輻射、真菌感染等情況下產生的防御機制[3]。天然存在的白藜蘆醇有反式和順式兩種同分異構體,其中以反式結構較為穩定,生物活性更加廣泛。1940年由Takaoka首次從毛葉黎蘆的根部分離得到,隨后,1963年在中藥植物虎杖的根部被發現,直到20世紀90年代"法國悖論"的出現,才引起人們的廣泛關注。對白藜蘆醇的研究表明,它具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、調節脂質代謝、舒張血管、防止心肌纖維化和心室肥厚及電生理效應等作用,從而發揮對心血管系統的保護作用。

2、白藜蘆醇心血管保護作用的機制

2.1 抗氧化

氧化應激是指機體組織或細胞內氧化和抗氧化作用失衡導致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)在體內或細胞內蓄積,從而引起的氧化損傷的過程。長期高水平的ROS將導致細胞功能障礙、細胞壞死及組織損傷等,這些在心血管疾病發生和發展的過程中起到非常重要的作用。近年來很多研究表明白藜蘆醇具有抗氧化和自由基清除能力。研究發現,白藜蘆醇可通過調控核因子E2相關因子2(NRF2)抗氧化信號通路間接恢復四氫生物蝶呤(BH4)的活性和水平,從而促進抗氧化劑如超氧化物歧化酶1-3(SOD1-3)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及過氧化氫酶的表達[4,5]。NADPH氧化酶是血管內生成ROS的主要酶體,在外來信號的刺激下激活或失活,從而迅速升高或降低細胞內的ROS水平。Zhang等[6]在對大鼠胸主動脈平滑肌細胞的研究中發現,白藜蘆醇可通過抑制NADPH氧化酶的活性,來減輕血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導的氧化應激損傷。Xia等[5]研究指出,白藜蘆醇可下調載脂蛋白E基因敲除(apoE-KO)小鼠體內NADPH氧化酶的表達水平。此外,白藜蘆醇還可通過影響自噬來發揮保護作用。Lv等[7]在H2O2誘導的氧化應激的H9c2心肌細胞中加入白藜蘆醇,與對照組比較,細胞增殖增加,死亡及凋亡細胞均明顯減少,自噬相關蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ的轉化率和Beclin-1的表達水平均上調,電鏡下自噬小體的數目明顯增多且形態清晰,由此得出,白藜蘆醇的這種保護作用是通過激活自噬實現的。

2.2 抗炎

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是眾多心腦血管疾病共同的病理學基礎,嚴重危害人類健康。隨著對AS研究的深入,大部分學者認為AS是一種炎癥性自身免疫性疾病,慢性炎癥和免疫功能失調在AS的形成中起重要作用[8]。白藜蘆醇的抗炎效應已在許多體內和體外研究中得到證實。核轉錄因子κB(NF-κB)作為一種普遍存在的轉錄因子,是多種信號傳導途徑的匯聚點,在調節炎癥反應的基因中起著關鍵作用,NF-κB的激活可促進多種細胞因子、趨化因子及黏附因子表達,從而引起一系列的炎癥反應,是心血管疾病的高危因素之一[9]。而靜息狀態NF-κB的活性可被抑制性κB(IκB)所抑制。Kundu等[10]在對TPA誘導的小鼠炎癥模型的研究中發現,白藜蘆醇可通過作用于抑制性κB激酶(IKK)來抑制IκB的降解,從而抑制NF-κB的激活。Qureshi等[11]指出,在體外炎癥刺激的條件下,白藜蘆醇可抑制促炎因子TNF-α、IL-1β及IL-6的分泌。前列腺素合成酶(COX)是AA合成前列腺素(PGs)如前列腺素E2、D2和血栓素A2(TXA2)等物質的限速酶,而白藜蘆醇可通過抑制COX2的活性來抑制前列腺素E2的合成[12]。另外,Chen等[13]通過對人臍靜脈內皮細胞的研究發現,白藜蘆醇可通過誘導自噬從而減輕TNF-α引起的炎癥反應,并認為這一過程涉及cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1信號通路的激活。因此,白藜蘆醇可通過調控NF-κB的活性,抑制炎癥因子的產生,以及影響花生四烯酸的代謝和自噬等來發揮抗炎效應。

2.3 抗血小板聚集

血栓形成是心腦血管疾病的重要危險因素,血小板聚集在血栓形成中具有關鍵性的作用,因此,抗血小板治療是降低冠心病和卒中風險的重要措施之一。二磷酸腺苷(ADP)是血小板聚集最重要的物質,尤其是從血小板中釋放出來的內源性ADP。細胞實驗研究發現,白藜蘆醇可呈濃度依賴性抑制凝血酶誘導的內源性的ADP和ATP的分泌[14]。TXA2可使血小板內環磷酸腺苷(cAMP)減少,因而具有很強的聚集血小板的作用,白藜蘆醇可表現出阿司匹林樣作用,抑制COX1的活性,從而使TXA2的生成減少[15]。白藜蘆醇也可通過抑制p38MAPK-磷脂酶A2-花生四烯酸-TXA2-Ca2+通路,降低血小板內Ca2+濃度,從而發揮抗血小板聚集的效應[16]。進一步研究表明,白藜蘆醇不僅可以抗血小板聚集,還可以誘導血小板凋亡。Lin等[17]通過對人洗滌血小板的研究發現,白藜蘆醇一方面可誘導caspase-8活化,活化的caspase-8將Bid切割成tBid,從而誘導Bax轉移至線粒體并誘導線粒體釋放細胞色素C,最終引起血小板凋亡;另一方面可直接作用于線粒體,降低線粒體膜電位并誘導細胞色素C的釋放,從而引起血小板凋亡。

2.4 調節脂質代謝

大量流行病學資料顯示,高密度脂蛋白(HDL)是心血管系統的保護因子之一。研究表明,白藜蘆醇能降低apoE-KO小鼠的總膽固醇和低密度脂蛋白水平,并增加HDL的水平[18]。血清對氧磷酶1(PON-1)的活性與HDL的抗氧化能力密切相關[19],而白藜蘆醇可通過芳香烴受體來增強PON-1的活性[20]。膽固醇在肝內轉化為膽汁酸是其主要代謝去路,其中膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)為該過程的限速酶。有研究指出,白藜蘆醇可通過上調CYP7A1的表達并增強其活性來改善高脂喂養小鼠的血脂水平[21]。另外,Alberdi等[22]通過對高脂喂養的SD大鼠的研究發現,與對照組比,白藜蘆醇可通過調控SIRT1的表達和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的活性來促進脂肪酸的氧化并抑制脂肪生成,從而抑制肝臟脂肪的堆積。

2.5 舒張血管

NO是內皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成的一種血管擴張劑,它可激活血管平滑肌層鳥苷酸環化酶并促進其釋放,從而發揮擴張血管的效應。在體外,Nagaoka等[23]發現白藜蘆醇可引起豬視網膜微動脈的舒張,這種血管舒張效應包括內皮依賴型和非內皮依賴型兩條途徑,其中內皮依賴型即白藜蘆醇可通過影響ERK/MAPK信號通路激活內皮型eNOS,從而誘導血管內皮釋放NO,最終引起血管舒張。然而,當合成NO所必須的L-精氨酸或BH4缺乏時則不再催化合成NO,轉而合成O2-和H2O2,許多學者稱之為"eNOS脫耦聯(eNOS uncoupling)"現象[24]。有文獻報道,白藜蘆醇可抑制心血管系統的eNOS脫耦聯現象[2]。另外,Miyazaki等[25]用白藜蘆醇來培養SD大鼠的血管平滑肌細胞,發現白藜蘆醇可抑制AngⅡ1型受體(AT1R)的表達水平,而煙酰胺(一種天然的SIRT1抑制劑)可逆轉白藜蘆醇對AT1R的抑制作用,由此得出白藜蘆醇抑制AT1R的效應是通過激活SIRT1實現的,并進一步在小鼠(C57/B6)體內證實,白藜蘆醇可抑制AngⅡ引起的血管收縮,明顯降低小鼠的高血壓。以上研究表明,白藜蘆醇具有廣泛的舒張血管效應,能有效改善循環。

2.6 防止心肌纖維化和心室肥厚

心肌纖維化是指在心肌的正常組織結構中膠原纖維過量聚集、心臟組織中膠原濃度明顯升高或膠原成分發生改變,從而導致心肌收縮力下降和心功能障礙。體外實驗研究表明,白藜蘆醇可抑制AngⅡ/TGF-β誘導的心肌成纖維細胞的增殖和分化,這可能與NO-cGMP信號通路的激活或ERK1/2的磷酸化被抑制有關[26,27]。心肌肥厚是血壓升高和后負荷增加最初的生理適應性反應,也是許多心血管疾病共同的病理生理過程。AMPK的活化可抑制mTOR信號通路從而抑制心肌肥厚的發生及發展,Dolinsky等[28]通過對高血壓模型小鼠的研究發現,白藜蘆醇可通過作用于LKB1/AMPK信號通路,抑制mTOR/p70S6激酶系統,從而抑制相應蛋白質的合成和心肌細胞的生長,最終可起到防止左心室肥厚的作用。Haider等[29]體外培養SD大鼠血管平滑肌細胞,證實白藜蘆醇還可通過抑制Akt信號通路來阻斷AngⅡ和表皮生長因子誘導的平滑肌細胞增生。由此可見,白藜蘆醇可通過多條途徑來防止心室重構。

2.7 電生理效應

心臟離子通道是指心肌細胞膜上微小的蛋白孔道,它能讓特定的離子,如Na+、K+和Ca2+通過,并能控制這些離子進出細胞。當離子通道功能異常時,可能引起心肌電學不穩定,導致各種心律失常的發生。一系列研究表明,白藜蘆醇可通過多條途徑發揮抗心律失常的作用。Buluc等[30]研究指出,白藜蘆醇可抑制離體大鼠心肌的收縮力,縮短動作電位時程,而這一作用的發揮可能通過激活K-ATP通道來實現。Qian等[31]通過對離體兔心肌電生理的研究發現,白藜蘆醇可以抑制H2O2誘導的晚期鈉通道的開放,減少細胞內鈣超載,從而降低缺血誘發的惡性心律失常的發生率。而L型鈣電流與心臟的多種生理功能密切相關,在心肌細胞動作電位中起著重要作用,是維持較長平臺期的主要電流。Zhang等[32]研究發現,白藜蘆醇可以通過抑制L型鈣通道的活化,延長失活時間,從而達到抑制L型鈣通道的效果,最終減少細胞外Ca2+內流,延長有效不應期。以上結果表明,白藜蘆醇主要通過激活K-ATP通道和拮抗Ca2+通道來發揮其抗心律失常的作用。

3、白藜蘆醇心血管保護作用的臨床研究
心血管事件的發生是多種危險因素共同作用的結果,其中,糖尿病、肥胖、高血壓及脂質紊亂等危險因素常常在心血管疾病的發生和發展中起到關鍵作用。目前,盡管眾多臨床前研究表明,白藜蘆醇可表現出對心血管疾病及其風險因素的防治作用,然而,只有合理的臨床評價才能使我們明確白藜蘆醇真正的應用潛力。

糖尿病與心血管疾病風險密切相關,因此對于該類患者,安全有效的血糖控制顯得尤為重要。一項包含11項臨床研究的薈萃分析結果顯示,白藜蘆醇可明顯降低糖尿病患者的空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗的水平,而對非糖尿病者的相關血糖指標卻無明顯的影響,因此,白藜蘆醇可安全有效地控制糖尿病患者的血糖水平,同時可增加該類患者對胰島素的敏感性[33]。大量研究證實,肥胖與心血管疾病的患病率高度相關。Konings等[34]報道了白藜蘆醇對肥胖男性脂肪組織形態及基因表達影響的隨機雙盲交叉研究,該研究招募了11名肥胖但在其他方面健康的男性,隨機分為安慰劑對照組和白藜蘆醇(150 mg/d)治療組,為期30 d,經過4周的洗脫期后,兩組交換處理方式,同樣為期30 d,收集餐后腹部脂肪組織進行活檢,并利用基因芯片分析基因的表達水平。結果顯示,白藜蘆醇能明顯縮小脂肪細胞的體積,增加小脂肪細胞的比例,并降低大及極大脂肪細胞的比例;此外,補充白藜蘆醇可通過下調Wnt和Notch信號通路及上調相關的細胞周期信號通路來促進脂肪形成;并通過調節自噬和促進免疫應答及炎癥反應來促進脂肪分解。近年來,關于白藜蘆醇對心血管疾病作用的研究也日趨豐富,最新的一項評價白藜蘆醇對血壓影響的臨床薈萃分析顯示,高濃度的白藜蘆醇(≥150 mg/d)可明顯降低收縮壓,而低濃度(<150 mg/d)卻無明顯降低收縮壓的效應,同時,無論是高濃度還是低濃度的白藜蘆醇都無明顯降低舒張壓的效應[35]。Magyar等[36]采用隨機雙盲安慰劑對照的研究方法,將40例心肌梗死后患者(男26例,女14例,平均年齡66.3歲)隨機分為兩組,對照組服用安慰劑,實驗組服用白藜蘆醇膠囊(10 mg/d),觀察期間保持基礎藥物的使用。服用3個月后結果表明,白藜蘆醇可改善左心室舒張和內皮功能,提高紅細胞的變形能力,抑制血小板的聚集,并降低低密度脂蛋白膽固醇的水平。另一項三盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究發現,白藜蘆醇還可提高穩定型冠心病患者血清中抗炎因子——脂聯素的水平,降低纖溶酶原激活物抑制劑-1的水平[37]。

以上研究表明,白藜蘆醇對心血管疾病及其風險因素發揮了一定的保護作用,然而,由于樣本量較小,白藜蘆醇使用劑量相差較大,以及白藜蘆醇本身化學性質不穩定,半衰期短,生物利用度低等因素,部分臨床研究并未取得理想的成果,因此,目前仍不能肯定或反駁其在心血管疾病防治中的有利影響。

4、問題與展望
近年來有關白藜蘆醇對心血管保護作用的研究越來越多,成果頗豐,這些作用的發揮是通過作用于細胞內多個分子靶點得以實現的,其作用機制相當復雜。然而目前的相關研究多限于動物實驗和細胞分子水平,臨床研究資料相對匱乏,其臨床應用前景有待進一步研究。作為多種中藥治療炎癥、調節脂質代謝和抑制血小板聚集等的有效成分,白藜蘆醇作用于心血管系統疾病的臨床研究和基礎研究的資料正在不斷豐富,其新制劑的研究日益得到重視,這使得白藜蘆醇有望成為心血管疾病防治的新型藥物。


-----------------------摘自網絡

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